САЙТ ДЛЯ СПЕЦИАЛИСТОВ ЗДРАВООХРАНЕНИЯ

Вся информация, размещенная на данном сайте, предназначена исключительно для специалистов здравоохранения - медицинских и фармацевтических работников. Если Вы не являетесь специалистом здравоохранения, в соответствии с положениями действующего законодательства РФ Вы не имеете права доступа к информации, размещенной в данном разделе веб-сайта, в связи с чем просим Вас незамедлительно покинуть данный сайт. Если Вы являетесь специалистом здравоохранения, в качестве подтверждения нажмите «ВХОД», чтобы начать работу.

 

Назад

Отчет о программе ВЕСНА. Эффективное лечение ожирения путь борьбы с эпидемией diabetes mellitus

О препарате

 
 
 

Отчет о программе ВЕСНА Эффективное лечение ожирения – путь борьбы с эпидемией diabetes mellitus

А.С. Аметов

ГБОУ ДПО «Российская медицинская академия последипломного образования» Минздрава России, Москва

 

Распространенность избыточной массы тела и ожирения неуклонно растет. В то же время стремительное распространение ожирения способствует нарастанию заболеваемости сахарным диабетом типа 2. В течение многих десятилетий изучаются нарушения углеводного и жирового обмена, однако только в последние годы ученые приблизились к пониманию взаимосвязи между ожирением и сахарным диабетом. Патогенетической основой может служить механизм липотоксичности. Программа ВЕСНА стала первым серьезным шагом по управлению и профилактике рисков применения лекарственных препаратов для лечения ожирения и избыточной массы тела.

Ключевые слова: избыточная масса тела, ожирение, сахарный диабет типа 2, свободные жирные кислоты, Редуксин

Report about the VESNA program. Effective treatment of obesity – the way to combat the epidemic of diabetes mellitus

A.S. Ametov  

Russian Medical Academy of Postgraduate Education, Moscow

Prevalence of overweight and obesity is growing steadily. At the same time, the rapid spread of obesity contributes to the increase of the incidence of diabetes type II. Disorders of carbohydrate and lipid metabolism are studied for many decades, but only in recent years scientists closer to understanding the relationship between obesity and diabetes. The mechanism of lipotoxicity may be a pathogenetic basis. The VESNA program became the first serious step on the management and prevention of risks of using drugs for the treatment of obesity and overweight.

Key words: overweight, obesity, diabetes mellitus type 2, free fatty acids, Reduksin

 

Распространенность избыточной массы тела и ожирения неуклонно растет, в настоящее время с этой проблемой сталкиваются не только в высокоразвитых странах, но и в странах со средним и даже низким уровнем дохода на душу населения. По данным ВОЗ, в 2008 г. более 1,7 млрд взрослого населения в возрасте 20 лет и старше страдали от избыточного веса, из них свыше 500 млн имели ожирение. В 2010 г. более 40 млн детей в возрасте до 5 лет страдали от избыточного веса. К 2025 г., по прогнозам экспертов ВОЗ, количество лиц с ожирением увеличится практически в 2 раза. Высокие темпы роста и широкая распространенность данного заболевания позволили назвать ожирение новой неинфекционной эпидемией. В России уже сейчас распространенность избыточной массы тела/ожирения составляет 46,5% среди мужчин и 51,7% среди женщин. Эта цифра неуклонно растет, и сегодня по распространенности ожирения мы приближаемся к лидерам печального рейтинга, в частности к США. Стремительное распространение ожирения способствует нарастанию заболеваемости сахарным диабетом (СД) типа 2. По данным экспертов IDF в 2011 г., этим заболеванием страдали З66 млн человек, 4,6 млн умерли от ассоциированных заболеваний, 465 биллионов долларов затрачено на здравоохранение в этой сфере. По различным данным, 80–85% больных СД имеют ожирение. В нескольких исследованиях было показано, что взаимосвязь между ожирением и инсулиннезависимым СД более выражена у людей с абдоминальным и висцеральным ожирением по сравнению с периферическим ожирением.

Нарушения углеводного и жирового обмена изучаются в течение многих десятилетий, однако только в последние годы ученые приблизились к пониманию взаимосвязи между ожирением и СД. Патогенетической основой может быть механизм липотоксичности. Впервые данный термин был предложен R. Linger в 2003 г. для описания токсичных эффектов свободных жирных кислот (СЖК) в тканях, участвующих в метаболизме глюкозы. В исследованиях in vitro хроническое повышение СЖК (преимущественно пальмитиновой, линоленовой и стеариновой кислот) приводило к ингибированию глюкозостимулированной секреции инсулина, потере чувствительности β-клеток и последующему их апоптозу, а также развитию инсулинорезистентности в печени и мышцах.

В настоящее время предполагается, что избыточное накопление СЖК в нежировых тканях является основной причиной развития метаболического синдрома. В условиях повышенного поступления в организм пищи, насыщенной жирами и углеводами, стимулируется секреция инсулина, который в свою очередь активирует липогенез и отложение СЖК в жировой ткани. Однако имеется генетически детерминированный предел способности накапливать липиды, и когда объем жировой ткани достигает максимума, избыток СЖК начинает поступать в печень и мышцы, запуская различные патогенетические механизмы. Инсулинорезистентность, обычно рассматриваемая в качестве этиологического фактора нарушений углеводного обмена, может стать вторичным компенсаторным изменением в органах и тканях, необходимым для ограничения поступления энергетического субстрата в клетку, насыщенную СЖК. В данной модели развития событий липотоксичность выступает центральным механизмом, запускающим нарушение углеводного и жирового обмена.

Под воздействием СЖК в жировой ткани образуются более крупные адипоциты, резистентные к действию инсулина, инициируется процесс местного воспаления, увеличивается секреция провоспалительных цитокинов, что способствует развитию нечувствительных жировых клеток. У лиц с ожирением адипоциты секретируют относительно большое количество фактора некроза опухоли-α (ФНО-α). Показано, что ФНО-α нарушает передачу сигнала инсулина в мышечной и жировой ткани и тем самым может способствовать развитию инсулинорезистентности.

При изучении влияние СЖК на β-клетку было выявлено несколько патологических механизмов. Так, воздействие высокого уровня СЖК на культуру β-клеток и изолированные островки приводит к потере первой фазы глюкозостимулированной секреции инсулина (ГССИ), ингибированию экспрессии гена инсулина, ускорению апоптоза в β-клетках, повышению синтеза церамидов и активации оксидативного стресса. Таким образом, влияние СЖК на поджелудочную железу, вероятно, является одним из основных факторов нарастающего снижения массы р-клеток и прогрессировании СД 2.

СЖК блокируют ингибирующий эффект инсулина на глюконеогенез в печени, что сопровождается увеличением продукции глюкозы и развитием гипергликемии. Кроме того, повышение уровня СЖК замедляет метаболизм инсулина в печени, что способствует развитию гиперинсулинемии. Повышение в плазме СЖК вызывает иснулинорезистентность в печени путем ингибирования трансдукции сигнала инсулина. У пациентов с СД 2 увеличения концентрации в плазме СЖК сопровождаются повышением плазменного уровня глюкагона и чувствительности печени к активации гликогенолиза. Дополнительным негативным эффектом СЖК в печени является активация апоптоза гепатоцитов, что способствует развитию стеатогепатоза. Гибель гепатоцитов и насыщение печени липидами лежат в основе развития инсулинорезистентности, а нарушение механизмов глюконеогенеза и гликогенолиза способствует развитию гипергликемии.

Кроме того, предполагается, что, кроме воздействия на печень, СЖК ингибируют сигналы инсулина в мышечной ткани. Повышенные концентрации СЖК могут вызвать резистентность к инсулину в мышцах с помощью нескольких механизмов, связанных с изменениями в различных внутриклеточных сигнальных молекулах, которые оказывают ингибирующее действие на систему сигнализации инсулина, транспорт глюкозы, фосфорилирование глюкозы и гликогенсинтазы.

СЖК оказывают токсичное влияние на основные органы и ткани, вовлеченные в нарушение углеводного обмена, вызывая развитие и прогрессирование инсулинорезистентности и дисфункции р-клеток. У большинства пациентов с ожирением механизм липотоксичности включается уже с ранних этапов развития заболевания

и играет важную роль в патогенезе нарушения углеводного обмена. Подчеркивая ключевую роль висцерального ожирения и липотоксичности в развитии СД 2, можно использовать термин «diabetes mellitus». Для предотвращения распространения этой неинфекционной эпидемии требуются разработка и внедрение общенациональных программ по снижению и контролю массы тела.

В мае 2013 г. были подведены итоги Всероссийской наблюдательной неинтервенционной программы мониторинга безопасности применения препарата Редуксин (сибутрамин + МКЦ) для снижения массы тела и сохранения достигнутого уменьшения веса при 6-месячном курсе медикаментозной терапии больных с алиментарным ожирением в рутинной клинической практике (ВЕСНА), которая проводилась при поддержке компании Промомед.

Мультицентровая фармакоэпидемиологическая программа ВЕСНА проходила в условиях повседневной отечественной медицинской практики лечения ожирения, то есть применялись только рутинные методы обследования пациентов. Препарат Редуксин назначался только в соответствии с инструкцией.

 

Материал и методы

В программе приняли участие 1520 врачей различных специальностей: эндокринологи, терапевты, гастроэнтерологи, гинекологи, неврологи и кардиологи из 52 городов России от южных регионов до Сибири.

В программе ВЕСНА были поставлены следующие цели: мониторинг безопасности б-месячного применения Редуксина в рутинной клинической практике, а также оценка влияния б-месячной терапии Редуксином на состояние здоровья и качество жизни пациентов, получавших сибутрамин в ходе первичных и повторных курсов медикаментозной терапии алиментарного ожирения.

В наблюдательную программу были включены мужчины и женщины от 18 до 60 лет с диагнозом алиментарное ожирение как принимавшие, так и не принимавшие ранее сибутрамин. Некоторые из них ранее получали другие виды терапии по поводу ожирения или принимали процедуры, направленные на снижение веса. Требовалось получение письменного информированного согласия пациента на предоставление персональных данных.

В программу не включали пациентов, имевших противопоказания и ограничения к применению Редуксина, согласно инструкции по медицинскому применению препарата, пациентов, принимавших участие в других клинических исследованиях лекарственных препаратов за 30 дней до включения в программу ВЕСНА, пациентов, не способных выполнять рутинные визиты к врачу в течение 6 мес, а также пациентов, принимавших препараты, содержащие сибутрамин, более 6 мес перед включением в программу, пациентов с плохой переносимостью сибутрамина в суточной дозе 10 мг или принимавших более 15 мг сибутрамина в сутки в анамнезе.

Эффективность препарата Редуксин оценивалась по динамике индекса массы тела (ИМТ), антропометрических показателей (масса тела, окружность талии) и пищевого поведения.

Препарат применяли согласно инструкции в суточной дозе 10–15 мг.

Для контроля безопасности препарата Редуксин и влияния на сердечно-сосудистую систему регулярно измеряли артериальное давление и частоту сердечных сокращений. В динамике оценивали лабораторные показатели (липидограмму плазмы крови, уровень глюкозы в плазме крови, общий билирубин, общий белок, АЛТ, ACT), регистрировали частоту возникновения и тип нежелательных явлений, а также оценка качества жизни и субъективного самочувствия пациентов.

В программу ВЕСНА планировалось включить более 10 000 пациентов, набор пациентов проводили в течение года. Планируемая длительность лечения Редуксином – 6 мес у каждого пациента.

При статистической обработке полученных данных использовали следующие методы: для показателей эффективности и безопасности статистическая значимость изменений тестировали с помощью непараметрического подхода – критерия знаковых рангов Вилкоксона. Для оценки относительных изменений лабораторных показателей: параметрический подход – одновыборочный t-критерий Стьюдента. Вероятность ошибки I рода (двусторонний уровень значимости) устанавливали на уровне 5% для всех сравнений. Все данные представлены как среднее арифметическое ± стандартное отклонение.

 

Результаты и обсуждение

Итоговое количество и исходные характеристики пациентов

За год в программу ВЕСНА было включено 34719 пациентов из 52 городов России. Наибольшее количество пациентов (43%) проживали в Москве и Московской области.

Все пациенты соответствовали критериям включения. Женщин было 56,9% (18 679), мужчин – 43,1% (14 149). Средний возраст пациентов 40,17±11,4 лет.

Исходные характеристики популяции наблюдения: ИМТ – 34,60±4,76 кг/м2 (25,00–64,81), масса тела – 95,79+14,88 кг (60,00–210,00 кг), окружность талии – 103,83+14,43 см (60,00-190,00 см).

28,6% пациентов, принимавших участие в программе, имели сопутствующие заболевания: контролируемую артериальную гипертензию – 8,6%, другие сердечнососудистые заболевания – 1,1%, сахарный диабет – 11,4%, у 6,1% пациентов были выявлены сопутствующие заболевания желудочно-кишечного тракта. У 71,4% пациентов сопутствующих заболеваний не зарегистрировано.

Приверженность наблюдению и лечению по программе Весна составила 90,7% из числа всех пациентов. Общая длительность приема препарата Редуксин для 1 пациента составляла около 6 мес.

coverotchet-4PIC1

 

Динамика индекса массы тела, окружности талии, массы тела, пищевого поведения

До начала лечения преобладала группа с ИМТ 30–34,9 (47,0%), после 6 мес терапии препаратом Редуксин наиболее многочисленной стала группа с ИМТ 25–29,9 (48%).

Уменьшение окружности талии составило 10,4%, уменьшение массы тела – 14,3%.

При условном делении всех пациентов, наблюдающихся у врача в течение программы, на группы по пищевому поведению зарегистрировано значительное изменение численности каждой группы (см. таблицу).

Показатель До началаучастияв наблюдательнойпрограмме, % После6-месячнойтерапииРедуксином, %
Нет чувства голода (параметр расценивать, как испытывают контролируемое чувство голода) 4 77
Испытывают чувство голода несколько раз в день 53 22
Испытывают чувство голода постоянно 42 1

 

Динамика изменения дозы препарата Редуксин

Во время проведения наблюдательной программы начальной дозой для 89,7% наблюдавшихся пациентов стала доза 10 мг, количество пациентов, которые нуждались в повышении дозы с 10 до 15 мг в ходе б-месячной терапии, составило 71,4% (21 269).

Начальная доза 15 мг была использована у 2533 (7,7%) пациентов. Количество пациентов, которым доза была понижена с 15 до 10 мг, составило 3% (920).

Количество пациентов, которым подобранная изначально доза не нуждалась в последующей коррекции, составило 6643 (22,3%).

coverotchet-4PIC2

 

Оценка влияния на лабораторные показатели

Отмечено благоприятное изменение показателей липидограммы, увеличение антиатерогенных липопротеидов ЛПВП на 14%, снижение триглицеридов на 14% и ЛПНП и общего холестерина на 13%.

 

Безопасность Редуксина

При оценке динамики показателей сердечнососудистой деятельности (АД и ЧСС) было зарегистрировано снижение систолического артериального давления (САД) в среднем на 3,78 мм рт.ст., диастолического артериального давления (ДАД) в среднем на 2,75 мм рт.ст., снижение ЧСС в среднем составило 3 уд/мин.

Общее количество пациентов, имевших нежелательные явления, – 921 человек (2,8%). Серьезных нежелательных явлений не выявлено. Наибольшее количество нежелательных явлений составили единичные неповторяющиеся нежелательные явления (29%). Среди более частых нежелательных явлений у 10% пациентов были жалобы на сухость во рту, у 9% запоры и у 9% головная боль, у 8% нарушения сна. Как правило, эти явления были выражены в слабой степени и уменьшались по мере продолжения приема препарата. У подавляющего большинства больных не потребовалось отменять препарат из-за нежелательных явлений.

coverotchet-4PIC3

Досрочно завершили участие в программе 281 пациента по различным причинам: нежелательные явления – 0,83%, из-за недостаточной эффективности – 0,21%, отказ от лечения по другим причинам, например из-за высокой стоимости препарата – 0,02%, планируемой беременности – 0,08%.

Наблюдательная программа ВЕСНА во многом содействовала внедрению практики рациональной терапии лекарственными препаратами, содержащими сибутрамин, в России. Контроль обоснованности назначения препарата врачами, а также необходимость систематической оценки состояния пациента в процессе лечения способствовали профилактике целого ряда осложнений фармакотерапии ожирения (злоупотребление препаратом, необоснованное назначение и др.). Программа стала первым серьезным шагом по управлению и профилактике рисков применения лекарственных препаратов для лечения ожирения и избыточной массы тела. Обучение и постоянный контакт со специалистами здравоохранения, активный мониторинг безопасности, пострегистрационные исследования являются неотъемлемыми требованиями вывода на рынок новых лекарственных средств в США и Европе.

В текущем году компания Промомед продолжила практику наблюдательных программ и, совместно с ФГБУ ЭНЦ МЗ РФ начала широкомасштабную Всероссийскую наблюдательную неинтервенционную программу мониторинга безопасности применения препарата Редуксин (сибутрамин + МКЦ) для снижения веса при терапии больных с алиментарным ожирением в клинической практике (ПримаВера). Цель программы – мониторинг эффективности и безопасности терапии Редуксином, а также содействие внедрению рациональных подходов терапии ожирения. Таким образом, создается прекрасная практика преемственности при проведении программ по профилактике и управлению рисками терапии препаратами сибутрамина. Важным компонентом программы ПримаВера является образовательный модуль, нацеленный на формирование навыков обоснованного назначения лекарственных препаратов для лечения ожирения, а также эффективного контроля состояния пациентов, получающих данную терапию. Проведение подобных программ с последующим распространением практики лечения ожирения позволит не только улучшить качество жизни больных с избыточным весом, но и предотвратит надвигающуюся на Российскую Федерацию эпидемию diabetus mellitus.

Публикации о Редуксине