САЙТ ДЛЯ СПЕЦИАЛИСТОВ ЗДРАВООХРАНЕНИЯ

Вся информация, размещенная на данном сайте, предназначена исключительно для специалистов здравоохранения - медицинских и фармацевтических работников. Если Вы не являетесь специалистом здравоохранения, в соответствии с положениями действующего законодательства РФ Вы не имеете права доступа к информации, размещенной в данном разделе веб-сайта, в связи с чем просим Вас незамедлительно покинуть данный сайт. Если Вы являетесь специалистом здравоохранения, в качестве подтверждения нажмите «ВХОД», чтобы начать работу.

 

Назад

Рациональная фармакотерапия ожирения: особенности применения препарата Редуксин

О препарате

 
 
 

wrap

М.В. Журавлева, д.м.н., проф.; Т.М. Черных, д.м.н., проф.
1. ГБОУ ВПО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова»
2. ГБОУ ВПО «Воронежская государственная медицинская академия им. Н.Н. Бурденко»

Ожирение является одним из самых распространенных заболеваний в экономически развитых странах: четверть населения имеет массу тела, более чем на 15% превышающую норму. По прогнозам экспертов Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), при сохранении существующих темпов роста заболеваемости к 2025 г. в мире будет насчитываться свыше 300 млн человек с ожирением [1]. По данным анкетирования агентства Synovate Comcon, в России распространенность избыточной массы тела и ожирения составляет 46,5% среди мужчин и 51,7% среди женщин. Избыточный вес способствует развитию артериальной гипертонии, сахарного диабета 2 типа, подагры, повышает риск ряда онкологических заболеваний. Около 40% случаев рака толстой кишки и 25% случаев рака молочной железы связаны с ожирением [2, 3]. По данным Фремингемского исследования, ожирение повышает риск внезапной смерти в 2,8 раза, инсульта — в 2 раза, сердечной недостаточности — в 1,9 раза, ишемической болезни сердца — в 1,5 раза [4].

В 1998 г. ВОЗ отнесла ожирение к хроническим заболеваниям, требующим пожизненной терапии. При ее отсутствии заболевание прогрессирует и приводит к развитию осложнений [3]. Именно поэтому целью лечения ожирения является не только снижение массы тела, но также предупреждение развития тяжелых осложнений и удержание достигнутых результатов [5]. Как показали результаты многочисленных исследований, даже незначительное снижение массы тела уменьшает риск развития сердечно-сосудистых и других осложнений.

В рекомендациях по лечению ожирения сказано, что первостепенная задача терапии состоит в потере 5-10% массы тела и поддержании достигнутого веса, а не в достижении идеальной массы тела [6]. Рекомендованное ВОЗ использование умеренно гипокалорийного питания с ограничением потребления жира до 25-30% общей суточной калорийности рациона — наиболее доказанный в плане эффективности и безопасности способ лечения ожирения. Однако большинству людей с ожирением в повседневной жизни сложно соблюдать сбалансированное рациональное питание и увеличивать физическую нагрузку, особенно на долгосрочной основе. Если с помощью диеты, физических нагрузок, изменения образа жизни в течение 6 месяцев не удается добиться снижения веса на 5-10%, целесообразно назначать медикаментозную терапию, особенно пациентам, имеющим такие факторы риска, как гиперлипидемия, гипертония, сахарный диабет. Хотя у большинства пациентов медикаментозная терапия приводит к потере только 5-15% массы тела, даже такое снижение веса значительно улучшает состояние здоровья [6, 7]. Как известно, физиологическая система регуляции аппетита включает центральные и периферические звенья. К периферическим условно относят концевые элементы вкусового, обонятельного и зрительного анализаторов, чувствительные нервные окончания в пищеварительном тракте. К центральным — соответствующие ядра гипоталамуса: латеральные (так называемый центр голода) и вентромедиальные (центр насыщения). Как центростремительная, так и центробежная импульсация в этой системе распространяется главным образом через серотонинергические (5-HT1B- и 5-НТ2С-рецепторы), катехоламинергические (альфа-1-, бета-1- и бета-2-адренорецепторы) и дофаминергические (D1-рецепторы) медиаторные механизмы. В значительной степени аппетит зависит от функционального состояния лимбической системы, коры головного мозга (особенно лобных долей), тканевого метаболизма [8]. По механизму действия препараты для лечения ожирения можно разделить на три группы:

  • снижающие потребление пищи (аноректики): Теронак, Минифаж, Редуксин (сибутрамин + микрокристаллическая целлюлоза (МКЦ)), Прозак, Изолипан, Тримекс;
  • увеличивающие расход энергии (термогенные симпатомиметики): эфедрин, кофеин, Редуксин;
  • уменьшающие всасывание питательных веществ: Ксеникал [1].

Сибутрамин обладает как анорексигенными свойствами, так и способностью увеличивать расход энергии. Он действует в центральных и норадреналин- и серотонинергических синапсах, ингибируя обратный захват обоих медиаторов. В организме деметилируется и образует метаболиты, превосходящие по активности исходное вещество. Параллельно с подавлением аппетита сибутрамин увеличивает термогенез. Уменьшение массы тела сопровождается снижением в крови концентраций триглицеридов, общего холестерина (ХС), липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) и мочевой кислоты на фоне роста липопротеинов высокой плотности (ЛПВП) [8].

Сибутрамина гидрохлорид ингибирует обратный захват норэпинефрина, серотонина и допамина в центральной нервной системе. Причем ингибирование захвата норэпинефрина (норадреналина) и серотонина в 3 раза сильнее, чем допамина. Два активных метаболита сибутрамина также ингибируют обратный захват норэпинефрина и серотонина. Повышение уровня серотонина в центральной нервной системе приводит к повышению чувства насыщения, что, в свою очередь, способствует меньшему потреблению калорий. В клинических исследованиях, проведенных за рубежом, было продемонстрировано, что прием сибутрамина позволяет достичь более значительной потери веса по сравнению с плацебо [6, 9-13]. Потеря веса отмечалась даже у тех пациентов, которые принимали сибутрамин, не соблюдая гипокалорийную диету, и не стремились изменить образ жизни. Тем не менее 5-10%-ной потери веса достигали пациенты, которые сочетали прием сибутрамина с гипокалорийной диетой и модификацией образа жизни [6, 9].

Исследования показали, что наибольшая потеря веса достигается приблизительно через 6 месяцев приема препарата и остается неизменной практически в течение года [6, 9-11]. Поскольку эффекты сибутрамина сохраняются как минимум 12 месяцев, он может быть рекомендован для длительного лечения ожирения.

В одном из исследований потеря веса через год составила 5% и более у 40% пациентов, получавших сибутрамин, по сравнению с 8-10% пациентов, получавших плацебо. Снижение веса на 10% и более отмечалось у 13% в группе сибутрамина (против 5% в группе плацебо) [б, 10].

В другом небольшом исследовании 86% пациентов, сочетавших прием сибутрамина с очень низкокалорийной диетой, добились более чем 5%-ной потери веса (против 55% пациентов, принимавших плацебо). При этом у 75% пациентов, получавших сибутрамин, сохранялся полученный результат в течение года (против 42% пациентов из группы плацебо) [6, 11].

На фоне потери веса, достигнутой за счет приема сибутрамина, отмечается улучшение показателей гликемии, липидного профиля, уровня мочевой кислоты и уменьшается абдоминальное ожирение [6, 9, 10, 13].

В исследованиях, посвященных изучению действия сибутрамина, было отмечено повышение уровней систолического и диастолического артериального давления (АД) в среднем на 1-3 мм рт. ст. и частоты сердечных сокращений (ЧСС) на 4-5 уд/мин в группе активного вещества по сравнению с группой плацебо [6, 14]. Пациентам с неадекватной компенсацией гипертонической болезни, ишемической болезнью сердца, другой кардиальной патологией, аритмиями, а также тем, кто перенес инсульт, не следует принимать сибутрамин. Перед назначением, а также в процессе его приема необходимо контролировать уровень АД и ЧСС. Двукратное повышение АД в покое на 10 мм рт. ст. и/или увеличение ЧСС в покое на 10 уд/мин во время терапии сибутрамином служит поводом для снижения дозы препарата или его отмены. К другим наиболее часто встречающимся побочным эффектам сибутрамина относятся сухость во рту, анорексия, бессонница и запоры [6].

Сибутрамин не следует принимать во время и в ближайшие 2 недели после лечения ингибиторами моноаминоксидазы из-за риска повышения активности норэпинефрина и, как следствие, развития гипертонического криза. Кроме того, не рекомендуется сочетать сибутрамин с препаратами, способными повышать АД. Сибутрамин назначают пациентам с индексом массы тела (ИМТ) ≥ 30 кг/м2 или пациентам с ИМТ ≥ 27 кг/м2, имеющим факторы риска, такие как диабет и дислипидемия [14]. Прием сибутрамина рекомендуется сочетать с гипокалорийной диетой. Начальная доза — 10 мг однократно утром. Если потеря веса за 4 недели не превысила 2 кг, дозу препарата можно увеличить до 15 мг. Врачи должны помнить о важности контроля АД и ЧСС при коррекции дозы сибутрамина [6].

В российской клинической практике широко применяется комплексный препарат Редуксин (на территории РФ зарегистрирован с 20 октября 2006 г.), содержащий, кроме сибутрамина, микрокристаллическую целлюлозу (МКЦ).

МКЦ является энтеросорбентом, обладает сорбционными свойствами и неспецифическим дезинтоксикационным действием. Связывает и выводит из организма различные микроорганизмы, продукты их жизнедеятельности, токсины экзогенной и эндогенной природы, аллергены, ксенобиотики, а также избыток некоторых продуктов обмена веществ и метаболитов, ответственных за развитие эндогенного токсикоза. Препарат Редуксин (сибутрамин + МКЦ) широко изучен в России. Т.И. Романцова и соавт. (2012) в открытом проспективном нерандомизированном исследовании изучали развитие осложнений и влияние медикаментозной терапии Редуксином у больных ожирением на характер распределения жировой ткани по данным МРТ. В исследование длительностью 20 недель был включен 31 пациент в возрасте от 20 до 65 лет с наличием экзогенно-конституционного ожирения. Площадь висцеральной и подкожной жировой ткани в абдоминальной области определяли методом МРТ. Также определялись антропометрические данные, ИМТ, соотношение площадей висцеральной и подкожной жировой ткани. На фоне терапии сибутрамином (Редуксин) в течение 5 месяцев у 79% больных было достигнуто клинически значимое (≥ 5%) снижение массы тела и ИМТ. Это сопровождалось статистически значимым (в среднем на 9 см) уменьшением окружности талии за счет снижения количества подкожной и висцеральной жировой ткани в абдоминальной области (подтверждено результатами МРТ) [15].

Чтобы оценить эффективность действия Редуксина на динамику массы тела и параметров гликемического контроля у больных сахарным диабетом 2 типа, на базе кафедры эндокринологии и диабетологии ГОУ ДПО «Российская медицинская академия последипломного образования» Минздрава России было проведено наблюдение. Группа из 20 больных сахарным диабетом 2 типа, страдавших ожирением и прошедших специальный курс обучения (здоровое питание + физические нагрузки), получала терапию Редуксином в дозе 10 мг утром. Дозу препарата увеличивали до 15 мг в сутки через 4 недели при снижении массы тела менее чем на 5%. Наблюдение за данной группой больных проводилось в течение 16 недель, контрольные визиты осуществлялись каждые 4 недели. Через 12 недель терапии Редуксином и соблюдения умеренно гипокалорийного питания отмечалось достоверное снижение массы тела в среднем по группе на 8,6 кг, ИМТ — на 4,9 кг/м2, окружности талии — на 7,9 см. Масса жировой ткани уменьшилась на 2,8% от первоначального уровня. На фоне приема Редуксина 70% больных достигли снижения веса более чем на 5% от исходного, около 30% — более чем на 10%. Отмечалась положительная динамика показателей гликемии как натощак, так и постпрандиально, что привело к улучшению показателей гликозилированного гемоглобина (HbA1c). Важнейшие биохимические параметры, отражающие функциональное состояние печени, желудочно-кишечного тракта и почек, были в пределах нормы и оставались таковыми к концу 12-недельной терапии Редуксином. Проведенные исследования показали хорошую переносимость и безопасность препарата Редуксин при длительном применении в отсутствие возникновения зависимости. Было подтверждено, что Редуксин оказывает положительное воздействие на сопутствующие ожирению нарушения метаболизма и течение ассоциированных заболеваний. Терапия Редуксином позволяет эффективно снижать вес и приводит к улучшению основных параметров гликемического контроля [7, 16].

A.M. Мкртумян и соавт. (2008) изучали терапевтическую эффективность Редуксина и его влияние на сердечно-сосудистые факторы риска, цитокиновый статус и эндотелиальную функцию у пациентов с метаболическим синдромом. У 20 больных (13 женщин и 7 мужчин) в возрасте от 20 до 47 лет (медиана — 35 лет [17]) с ИМТ > 27 кг/м2 проводилась терапия Редуксином в течение 13 недель (1 неделя — вводный период, 12 недель — период лечения). Через 12 недель лечения у всех больных снижалась масса тела (от 2,6 до 15 кг). За период наблюдения у 80% больных окружность талии уменьшилась не менее чем на 4 см, у 20% — на 10 см и более. Уменьшилась также окружность бедер. В ходе исследования было показано, что регулярная терапия Редуксином в комбинации с немедикаментозными методами позволяет значительно снизить массу тела и висцеральной жировой ткани, не оказывает отрицательного влияния на АД у больных метаболическим синдромом с контролируемой артериальной гипертонией. Лечение Редуксином сопровождается снижением базальной и стимулированной гиперинсулинемии, улучшением чувствительности тканей к инсулину и функции эндотелия. Кроме того, отмечается снижение веса без отрицательного влияния на показатели сердечно-сосудистой системы [3].

Н.В. Ворохобина и соавт. изучили эффективность использования препарата Редуксин (сибутрамин + МКЦ) у 10 пациентов с избыточной массой тела и ожирением. Избыточная масса тела была выявлена у 2 пациентов (ИМТ 25 и 29,9 кг/м2), ожирение 1-й степени (ИМТ 30-34,8 кг/м2) — у 3 пациентов, ожирение 2-й степени (ИМТ 35-37,7 кг/м2) — у 5 пациентов. Исходно и через 3 месяца наблюдения у всех пациентов определяли массу тела, ИМТ, окружность талии, соотношение окружности талии к окружности бедер, уровень АД, гликемии натощак, HbA1c, аланинаминотрансаминазы, аланинаминотрансферазы, ХС, триглицеридов. Редуксин назначали по 10 мг в сутки в течение первого месяца и по 15 мг в сутки в течение последующих двух месяцев наблюдения. Через 12 недель лечения Редуксином у пациентов с метаболическим синдромом наблюдалось снижение среднего уровня гликемии натощак, HbA1c, общего ХС и триглицеридов. Среднее систолическое и диастолическое АД, а также ЧСС в конце лечения не отличались от таковых до начала приема Редуксина. Через 12 недель терапии Редуксином в подгруппе больных с метаболическим синдромом снижение массы тела составило в среднем 6,9 кг, ИМТ в среднем снизился на 2,36 кг/м2, окружность талии — на 4 см. У больных с избыточной массой тела и ожирением 1-2-й степени потеря веса составила в среднем 10,2 кг, ИМТ в среднем снизился на 4,52 кг/м2, окружность талии — на 8 см. Большинство пациентов отмечали хорошую переносимость препарата, быстрое наступление чувства насыщения и более легкое соблюдение принципов рационального питания [4]. Р.А. Манушарова и Э.И. Черкезова (2008) применяли Редуксин у 30 пациентов с ожирением, 32 пациента получали комбинированную терапию — Редуксин + орлистат. Через 12 недель лечения снижение массы тела в группе монотерапии Редуксином составило 6 кг. Выраженных побочных эффектов не наблюдалось. В группе комбинированной терапии через 12 недель масса тела снизилась на 10 кг, систолическое АД — на 35 мм рт. ст., диастолическое — на 15 мм рт. ст. Клинически значимо уменьшились показатели липидного обмена (ХС, ХС ЛПНП, ХС ЛПВП, триглицериды) и уровень гликемии. На фоне комплексного применения Редуксина и орлистата было отмечено значительное снижение концентрации тестостерона и повышение уровня глобулина, связывающего половые гормоны. Нормализация уровня гормонов привела к положительным изменениям в характере менструального цикла. По результатам исследования был сделан вывод, что комбинированное лечение ожирения препаратами центрального и периферического действия не только сопровождается снижением массы тела, регуляцией липидного и углеводного обмена и уровня АД, но и приводит к положительным изменениям в репродуктивной системе [5]. Открытое несравнительное нерандомизированное исследование эффективности и безопасности препарата Редуксин длительностью 3 месяца проводилось на базе ФГУ «Эндокринологический научный центр» Росмедтехнологий. В исследовании участвовали 30 пациентов. Как продемонстрировали результаты исследования, терапия Редуксином позволяет большинству пациентов с метаболическим синдромом (56%) добиться клинически значимого снижения массы тела (≥ 5%) уже после 12 недель лечения. При этом 20% пациентов удалось снизить вес более чем на 10% от исходного. На фоне приема Редуксина отмечалась потеря массы тела преимущественно за счет жировой ткани. Результаты проведенного исследования показали, что терапия Редуксином в сочетании с гипокалорийным питанием в течение 12 недель сопровождалась статистически значимым снижением концентраций общего ХС, триглицеридов и глюкозы в сыворотке крови, а также увеличением уровня ХС ЛПВП.

Значимого изменения уровня ХС ЛПНП зарегистрировано не было. Проведенное лечение позволило снять диагноз метаболического синдрома (по критериям IDF (International Diabetes Federation, Международная диабетическая федерация) 2005 г.) у 48% пациентов. Полученные результаты согласуются сданными многочисленных исследований по изучению эффективности применения сибутрамина у больных ожирением и метаболическим синдромом и свидетельствуют о том, что применение препарата Редуксин у пациентов с метаболическим синдромом приводит к значимому улучшению антропометрических показателей, улучшению показателей липидного обмена, снижению уровня АД. Это позволяет сократить спектр факторов риска развития сахарного диабета 2 типа и сердечно-сосудистых заболеваний у данной категории больных (рис. 1) [19].

Рис. 1. Динамика лабораторных показателей на фоне терапии Редуксином

Рис. 1. Динамика лабораторных показателей на фоне терапии Редуксином

Е.В. Бирюкова и И.В. Соловьева привели результаты открытого неконтролируемого исследования применения препарата Редуксин у больных остеоартрозом [20]. Под наблюдением находились 28 больных ожирением с остеоартрозом коленных суставов II и III стадии. Все больные — женщины в возрасте 45-65 лет (средний ИМТ 37,6 ± 8,8 кг/м2). В течение 24 недель пациентки получали Редуксин по 10-15 мг/сут на фоне гипокалорийного питания с дефицитом 500-600 ккал по сравнению с расчетным показателем суточной калорийности. Все больные полностью завершили курс лечения Редуксином. На фоне комплексной терапии у всех пациенток наблюдалась положительная динамика антропометрических показателей. Похудение при применении сибутрамина сопровождалось уменьшением симптомов остеоартроза (по визуальной аналоговой шкале (ВАШ)). Больные отмечали улучшение качества жизни на 40% (по шкале ВАШ). Кроме того, суммарный индекс WOMAC снизился на 58,2%. Под влиянием Редуксина снижение массы тела сопровождалось положительной динамикой уровней ряда сердечнососудистых факторов риска: уменьшилась концентрация общего ХС и триглицеридов на 11 и 17% соответственно. Одновременно возросла концентрация ЛПВП на 7,3%. Согласно анализу данных индивидуального дневника питания и мнения пациентов, регулярный прием Редуксина в дозе 10-15 мг позволяет легко и эффективно соблюдать рекомендации врача по низкокалорийному питанию. Переносимость препарата хорошая. Достоверных изменений показателей АД и ЧСС не отмечено. Полученные результаты позволяют рассматривать Редуксин как препарат выбора для больных ожирением, страдающих остеоартрозом коленных суставов [9].

Последние несколько лет в научных кругах обсуждаются вопросы безопасности использования сибутрамина у больных сердечно-сосудистыми заболеваниями. За рубежом были проведены крупные исследования эффективности и безопасности сибутрамина у таких больных. Общее количество включенных в исследования пациентов составило около 27 тыс. (13 440 пациентов в когортных ретроспективных исследованиях в Германии и Великобритании, период наблюдения с 1999 по 2008 г., и около 13 000 пациентов в международном исследовании SCOUT, период наблюдения с 2003 по 2008 г.) [17, 21-24].

Всероссийская наблюдательная неинтервенционная программа мониторинга безопасности применения препарата Редуксин (сибутрамин + МКЦ) — «Весна» — самое крупномасштабное наблюдательное исследование пациентов с ожирением в мире.

Целью программы «Весна» стало масштабное изучение безопасности применения препарата Редуксин (сибутрамин + МКЦ) для снижения массы тела и сохранения достигнутого веса при 6-месячном курсе терапии больных с алиментарным ожирением в рутинной клинической практике. «Весна» — междисциплинарная программа, обобщающая опыт 1520 врачей различных специальностей — эндокринологов, гинекологов, кардиологов, терапевтов, гастроэнтерологов, неврологов из 592 российских лечебно-профилактических учреждений. В программе участвовало 34 719 пациентов. В результате б-месячной терапии Редуксином 14 444 больным сняли диагноз ожирения, 3808 больных достигли своего идеального веса, 14 576 пациентов добились целевого снижения веса на 10-14%.

Средние изменения антропометрических данных составили: вес — 14,3%, ИМТ — 14,2%, окружность талии — 10,4% (рис. 2).

Рис. 2. Распределение пациентов по индексу массы тела (кг/м2) до лечения и после 6 месяцев терапии

Рис. 2. Распределение пациентов по индексу массы тела (кг/м2) до лечения и после 6 месяцев терапии

На фоне 6-месячной терапии Редуксином (сибутрамин + МКЦ) наблюдалось благоприятное изменение показателей липидограммы, увеличение антиатерогенных ЛПВП на 14%, снижение триглицеридов на 14% и ЛПНП и общего ХС на 13% (рис. 3).

Рис. 3. Изменение показателей липидограммы до и после лечения препаратом Редуксин

Рис. 3. Изменение показателей липидограммы до и после лечения препаратом Редуксин

Таким образом, отмечено положительное влияние Редуксина на основные параметры липидного обмена и гликемического контроля у пациентов с сахарным диабетом 2 типа.

При оценке динамики показателей сердечно-сосудистой деятельности (АД и ЧСС) зарегистрировано снижение систолического АД в среднем на 3,78 мм рт. ст., диастолического — в среднем на 2,75 мм рт. ст. (рис. 4). Снижение ЧСС составило в среднем 3 уд/мин (рис. 5). Это свидетельствует об отсутствии увеличения риска серьезных сердечно-сосудистых осложнений при терапии Редуксином.

Рис. 4. Динамика показателей артериального давления (АД) через 6 месяцев терапии препаратом Редуксин

Рис. 4. Динамика показателей артериального давления (АД) через 6 месяцев терапии препаратом Редуксин

 

Рис. 5. Динамика показателей частоты сердечных сокращений (ЧСС) через 6 месяцев терапии препаратом Редуксин

Рис. 5. Динамика показателей частоты сердечных сокращений (ЧСС) через 6 месяцев терапии препаратом Редуксин

 

Препарат Редуксин продемонстрировал хорошую переносимость при 6-месячной терапии. Общее количество пациентов, имевших нежелательные явления, составило 921 человек (2,8%). Серьезных нежелательных явлений выявлено не было. Наибольшее количество нежелательных явлений составили единичные неповторяющиеся нежелательные явления (29%). Среди более частых нежелательных явлений 10% пациентов отмечали сухость во рту, 9% — запоры, 9% — головную боль, 8% — нарушение сна (рис. 6). Как правило, эти явления были выражены в слабой степени и уменьшались по мере продолжения приема препарата. У подавляющего большинства больных не потребовалось отмены препарата из-за нежелательных явлений.

Рис. 6. Нежелательные явления у пациентов на фоне применения препарата Редуксин

Рис. 6. Нежелательные явления у пациентов на фоне применения препарата Редуксин

Снижение веса привело к улучшению качества жизни пациентов.

Программа «Весна» показала, что снижение веса под контролем врача с использованием препарата Редуксин® позволяет добиться высоких результатов и улучшить качество жизни пациентов [25, 26].

Результаты программы «Весна» и других исследований, проведенных в России с участием пациентов, получавших препарат Редуксин, совпадают с данными зарубежных исследований, продемонстрировавших низкий риск и высокую эффективность применения препарата Редуксин (сибутрамин + МКЦ) в медицинской практике.

Скачать в pdf

Публикации о Редуксине